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Les premières années de son règne, « de 1558 à 1566, Philippe II se préoccupait principalement des alliés musulmans des Turcs, basés à Tripoli et à Alger, les bases d'où les forces nord-africaines [musulmanes] sous le corsaire Dragut s'attaquaient à la navigation chrétienne ». En 1565, les Espagnols vainquirent un débarquement turcs ottoman sur l'île stratégique de Malte, défendue par les Chevaliers de Saint-Jean. La mort de Soliman le Magnifique l'année suivante et sa succession par son fils moins capable Sélim l’Ivrogne enhardit Philippe, qui résolut de porter la guerre au sultan lui-même. En 1571, des navires de guerre espagnols et vénitiens, rejoints par des volontaires de toute l'Europe dirigés par le fils naturel de Charles, don Juan d'Autriche, anéantirent la flotte ottomane lors de la bataille de Lépante. La bataille mit fin à la menace de l'hégémonie navale ottomane en Méditerranée. Après la bataille, Philippe et les Ottomans conclurent des accords de trêve. La victoire fut facilitée par la participation de divers chefs militaires et contingents de certaines régions d'Italie sous le règne de Philippe. Des soldats allemands prirent part à la capture de Peñón del Vélez en Afrique du Nord en 1564. En 1575, les soldats allemands représentaient les trois quarts des troupes de Philippe. Les Ottomans se rétablirent vite. Ils reconquirent Tunis en 1574, et ils aidèrent à restaurer un allié, Abu Marwan Abd al-Malik I Saadi, sur le trône du Maroc, en 1576.
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La mort du shah perse, Tahmasp Ier, fut l'occasion pour le sultan ottoman d’intervenir dans ce pays, il accepta donc une trêve en Méditerranée avec Philippe II en 1580. Néanmoins, les Espagnols à Lépante avait éliminé les meilleurs marins de la flotte ottomane, et l'Empire ottoman ne récupérerait jamais en qualité ce qu'il pouvait en nombre. Lépante fut le tournant décisif du contrôle de la Méditerranée loin des siècles d'hégémonie turque. En Méditerranée occidentale, Philippe mena une politique défensive avec la construction d'une série de garnisons armées et d'accords de paix avec certains dirigeants musulmans d'Afrique du Nord. Dans la première moitié du XVIIe siècle, des navires espagnols attaquèrent la côte anatolienne, battant de plus grandes flottes ottomanes lors de la bataille du cap Celidonio et de la bataille du cap Corvo. Larache et La Mamora, sur la côte atlantique marocaine, et l'île d'Alhucemas, en Méditerranée, furent prises, mais au cours de la seconde moitié du XVIIe siècle, Larache et La Mamora furent également perdues.
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==== La révolte des Pays-Bas (1566) et la sécession des Provinces-Unies (1581) ==== Lorsque Philippe succéda à son père, l'Espagne n'était pas en paix, car Henri II de France était monté sur le trône sur le trône en 1547 et avait immédiatement repris le conflit avec l'Espagne. Philippe poursuivit agressivement la guerre contre la France, écrasant une armée française à la bataille de Saint-Quentin en Picardie en 1558 et battant à nouveau Henri à la bataille de Gravelines. La paix de Cateau-Cambrésis, signée en 1559, reconnut de façon permanente les revendications espagnoles en Italie. Dans les célébrations qui suivirent le traité, Henri fut tué par un éclat de lance dans l’œil. La France fut frappée pendant les trente années suivantes par une guerre civile chronique et des troubles (voir Guerres de religion) et, pendant cette période, l’empêcha de concurrencer efficacement l'Espagne et la famille Habsbourg dans les jeux de pouvoir européens. Libérée de l'opposition française effective, l'Espagne atteignit l'apogée de sa puissance et de sa portée territoriale dans la période 1559-1643. Le temps des réjouissances à Madrid fut de courte durée. En 1566, des émeutes calvinistes aux Pays-Bas incitèrent le duc d'Albe à marcher dans le pays pour rétablir l'ordre. En 1568, Guillaume d'Orange, mieux connu sous le nom de Guillaume le Taciturne, mena une tentative infructueuse de chasser Albe des Pays-Bas. Ces batailles furent généralement considérées comme marquant le début de la guerre de Quatre-Vingts Ans qui se termina avec l'indépendance des Provinces-Unies en 1648.
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Les Espagnols, qui tiraient une grande richesse des Pays-Bas et en particulier du port vital d'Anvers, s’étaient engagé à rétablir l'ordre et à maintenir son emprise sur les provinces. Selon Luc-Normand Tellier, « on estime que le port d'Anvers gagnait à la couronne espagnole sept fois plus de revenus que les Amériques ». Pour l'Espagne, la guerre devint un bourbier sans fin, parfois littéralement. En 1574, l'armée espagnole sous Francisco de Valdez fut repoussée du siège de Leyde après que les Hollandais eurent brisé les digues, provoquant ainsi des inondations importantes. Le fils d'Albe, Fadrique Álvarez de Toledo, commit des massacres choquants à Malines, Zutphen, Naarden et Haarlem. En 1576, face aux factures de son armée d'occupation de 80 000 hommes aux Pays-Bas, le coût de sa flotte qui avait gagné à Lépante, ainsi que la menace croissante de piraterie en haute mer réduisant ses revenus de ses colonies américaines, Philippe fut forcé d'accepter la faillite. L'armée néerlandaise se mutina peu de temps après, s'emparant d'Anvers et pillant le sud des Pays-Bas. Cette « Furie espagnole » fut utilisée par Guillaume pour renforcer ses arguments pour allier toutes les provinces des Pays-Bas avec lui. L'Union de Bruxelles ne fut formée que pour être dissoute plus tard par intolérance envers la diversité religieuse de ses membres. Les calvinistes commencèrent leur vague d'atrocités incontrôlées visant les catholiques. Cette division donna à l'Espagne l'occasion d'envoyer Alexandre Farnèse avec 20 000 soldats bien entraînés aux Pays-Bas.
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